4月10日讯　医药网
01
肝癌分型及病因
肝癌按照肿瘤最早出现的部位，可分为原发性肝癌和继发性肝癌。原发性肝癌（primary liver cancer）是从最早从肝组织开始并形成的癌症，继发性肝癌（secondaryliver cancer）是从其他部位扩散到肝部的癌症，这两种占比约为4：1。按照病理类型，原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hcc）、肝内胆管癌（icc）和hcc-icc混合型，其中hcc约占原发性肝癌的90%，因此现有肝癌疗法、在研疗法主要围绕着肝细胞癌（hcc）进行。
图表1 肝癌按发生部位、病理分型
来源：公开数据，中康产业资本研究中心
中国肝癌的致病因素主要为乙肝病毒（hbv）感染，其他原因包括丙肝病毒（hcv）感染、真菌黄曲霉感染、肝脏代谢疾病、自身免疫性肝炎等，其中肝细胞癌（hcc）大多与乙肝病毒相关。发达国家慢性乙型肝炎发病率相对于中国极低，美国的肝癌大多与丙肝病毒（hcv）、酗酒引起的酒精性脂肪肝病（afld）及其进展形成的酒精性脂肪肝炎（ash）、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病（nafld）及其进展形成的非酒精性脂肪肝炎（nash）相关。全球范围内，超过70%肝癌的发生和病毒感染相关。
图表2 肝癌的病变过程
来源：公开数据，中康产业资本研究中心
02
流行病学
据文献中的2018年全球及中国癌症统计，结合国际抗癌联盟（uicc）的globcan 2018全球癌症数据在线数据库，在2018年，肝癌是我国第四位常见恶性肿瘤（年龄标化率为183人10万人）及第三位的肿瘤致死病因（年龄标化率171人10万人）。肝癌在中国男性中发生率居第四位，年龄标化率276人10万人，在男性中的致死率居第二位，年龄标化率256人10万，对于中国女性，相关数据均不在前五位。肝癌在中国男性中的发病率、死亡率数据远高于女性，可能与饮酒习惯相关。中国是全球肝癌的集中高发区，原发性肝癌患病和死亡人数分别占全球的546%和539%。
图表3 肝癌在中国（两性、男性）的发病率、死亡率
来源：cancer commun，globcan 2018，中康产业资本研究中心
目前中国约80%的肝细胞癌（hcc）人群是由乙肝携带者经过较长期的过程，逐渐进入发病期。随着中国老龄化的进展，肝癌发病率将会逐渐上升。从正常肝脏，经历异常肝、肝纤维化、肝硬化，最终进展为肝癌或肝功能衰竭（图表2），是一个相对长期的过程，因此提早干预，如对婴儿接种乙肝疫苗，或在中间环节进行积极治疗，如针对nafldnash的新药疗法、对乙肝丙肝的抗病毒治疗，可以有效降低肝癌的发病率。
03
中国肝癌用药基本情况
肝癌早期无症状或不明显，通常不会引起患者注意，等到出现咳血、胸痛、发热等典型症状，则已经进展到中、晚期。目前确诊的肝癌患者中只有约20%处于早期，可通过手术获得相对较好的治疗效果，其他患者只能通过介入治疗、消融、化疗、靶向药物、免疫疗法等控制疾病进展，尽量延长生存期。根据今年1月发表在ca cancer j clin期刊的《cancer statistics， 2020》（2020年癌症统计），美国从2009～2015年，肝癌的5年生存率为18%，在全部癌种中倒数第二，仅高于癌症之王胰腺癌的9%。
目前中国市场上的肝癌用药主要可分为两大类：化疗药和靶向药。靶向药以细胞信号传导通路中与癌症相关的特异性分子为靶点，包括小分子靶向药和单抗。化疗药通过直接破坏细胞结构来杀灭肿瘤细胞的化学制剂，包括铂类药物、5-氟尿嘧啶（5-fu）、阿霉素类、喜树碱类（羟基喜树碱、伊立替康）、吉西他滨、三氧化二砷、紫杉醇等。
图表4 在中国上市的肝癌药物分类
来源：中康产业资本研究中心
现已上市的肝癌靶向药物数量有限，这是因为新药研发困难，而此困境主要由三方面的因素导致。首先，不同于非小细胞肺癌有明确的驱动基因（如egfr、kras、alk、ros1等），目前未发现明确的肝癌驱动基因，具有明显的异质性，除了c-met（酪氨酸蛋白激酶met或肝细胞生长因子受体hgfr）可能起到相对重要的作用。目前对肝癌有效的靶向药物，如索拉菲尼、瑞戈非尼、仑伐替尼，都为多靶点药物。其次，肝癌与感染密切相关，患者通常合并乙肝、丙肝等肝病，对肝癌药物的安全性提出了更高要求。最后，全球肝癌集中于中国，在新药研发实力强大的发达国家则相对较少，导致对肝癌药物研发的热情和投入相对有限。
鉴于肝癌靶向药物较少，化疗药凭借多样化的联合使用以及与肝动脉化疗栓塞术（tace）配合使用，在肝癌治疗中占据主导地位。化疗药在临床实践中不断发展、完善使用方法，如folfox4方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶）是中国临床肿瘤学会（csco）原发性肝癌诊疗指南推荐的一线化疗方案，吉西他滨和顺铂联用是肝内胆管癌（icc）的一线化疗方案。
04
靶向药物
一线治疗：索拉非尼
索拉非尼（sorafenib， nexavar）由拜耳（bayer）研发，于2005年获美国fda批准上市，是全球首个获批上市的口服多靶点激酶抑制剂。该药于2006年获批进入中国，商品名多吉美，用于一线治疗不能手术的晚期肝癌患者。该药通过抑制rafmekerk信号通路，直接抑制肿瘤生长，还通过抑制vegfr和pdgfr阻断肿瘤血管的形成，间接抑制肿瘤生长。索拉非尼全球销售额于2015年达峰，此后受竞品冲击持续下降，2018年全球销售额712亿欧元，同比降低1463%。索拉非尼在进入中国医保前，约5万月的高昂药费限制了临床使用，2017年7月纳入国家医保目录后费用降至约1万月，实现放量。2018年中国样本医院销售额361亿元，同比增长85%。
图表5 2013-2018年中国样本医院索拉非尼销售额（亿元）
来源：中国医药工业信息中心，中康产业资本研究中心
根据在欧洲和美国进行的多中心双盲安慰剂对照iii期临床研究sharp，用药组患者os（总生存期）中位值相对安慰剂组延长，107个月 vs79个月，但orr（客观缓解率）较低，仅2%。根据在亚太地区进行的多中心双盲安慰剂对照iii期临床研究oriental，用药组患者os中位值相对安慰剂组延长，65个月 vs 42个月。索拉非尼会增加腹泻、体重减轻、手足皮肤反应与低磷血症的风险。在索拉非尼之后出现的靶向药物，如西妥昔单抗、贝伐单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫芦单抗等，在与索拉非尼的头对头试验中，主要终点os均未优于索拉非尼，或因严重不良事件提前终止试验。虽然索拉非尼仅能延长3个月左右的中位总生存期，且还有安全性问题，但仍然是近十年内唯一用于晚期肝细胞癌全身治疗的药物。索拉非尼的化合物专利已于2020年1月到期，晶型专利将于2025年9月到期。
一线治疗：仑伐替尼
仑伐替尼（lenvatinib， lenvima），曾译为乐伐替尼，是由日本卫材（eisai）开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括vegfr1～3、成纤维细胞生长因子受体（fgfr1～4）、pdgfrα与ret。该药最早于2015年2月被美国fda批准用于治疗甲状腺癌，于2016年5月获批与依维莫司联用治疗晚期肾细胞癌，于2018年8月被fda批准用于一线治疗不可手术切除的肝细胞癌（hcc）。仑伐替尼成为索拉非尼之后的第二款hcc一线治疗用药。
仑伐替尼的获批主要基于与索拉非尼对照的一线治疗不可切除肝细胞癌的iii期全球临床研究reflect。仑伐替尼治疗组和索拉非尼治疗组的主要终点os比较接近，分别为136个月和123个月，但是次要终点差距较大，中位pfs（无进展生存期）分别为74个月和37个月，中位ttp（疾病进展时间）分别为89个月和37个月，orr（客观缓解率）分别为24%和9%。具体终点指标见图表6。
图表6 仑伐替尼和索拉非尼的reflect研究终点指标
来源：lancet，中康产业资本研究中心
2018年9月，仑伐替尼（商品名乐卫玛）在中国获批一线治疗未接受过全身系统治疗的不可切除的hcc患者，并于2018年11月9日向患者供药。该药在国内正式供货不满2个月，销售额就达到了近2亿元人民币。然而，仑伐替尼在2019年国家医保谈判中失败，未能纳入新版国家医保目录。该药在赠药政策下年用药费用超过13万元（患者体重<60kg），对于普通患者来说负担仍然较重，可能会影响后续市场拓展。
二线治疗：瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗
瑞戈非尼（regorafenib，stivarga，拜万戈）由拜耳开发，在索拉非尼的基础上进行结构调整，靶向涉及肿瘤血管生成、肿瘤形成、转移和免疫的多种蛋白激酶，包括vegfr1～3、tie-2、raf-1、kit、ret、braf、pdgfr、fgfr及csf1r。该药分别于2017年4月和12月在美国和中国获批治疗接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。国际多中心iii期研究resorce显示，瑞戈非尼组（n=379）和安慰剂组（n=194）的中位os分别为106个月和78个月，瑞戈非尼组患者死亡风险降低37%。
图表7 索拉非尼和瑞戈非尼高度相似的化学结构
来源：gastrointestinal cancer： targets and therapy，中康产业资本研究中心
卡博替尼（cabozantinib，cabometyxcometriq），由美国exelixis开发，靶向c-met、vegfr1～3、ros1、ret、axl、ntrk、kit共9个靶点，分别于2012年、2016年4月、2019年1月年被美国fda批准用于治疗甲状腺髓样癌、二线治疗晚期肾细胞癌、二线治疗肝细胞癌。hcc适应症获批基于随机、双盲、安慰剂对照的iii期临床研究celestial，相比安慰剂组，卡博替尼组具有更长的中位os（102个月 vs 80个月），更长的中位pfs（52个月 vs 19个月）。该药在中国尚未获批上市。
雷莫芦单抗（ramucirumab，cyramza），由礼来（eli lilly）研发，通过与vegfr2结合阻断下游相关通路达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。该药于2014-2015年先后被美国fda批准用于治疗胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌，2019年5月获批用于经索拉非尼治疗后且afp（甲胎蛋白）≥400 ngml的肝细胞癌患者，是fda批准的首个生物标志物（biomarker）驱动的肝癌疗法。afp是与多种肿瘤的发生发展密切相关的糖蛋白，目前临床上主要作为常见血清标志物，用于原发性肝癌的诊断及疗效监测。在一项随机双盲安慰剂对照的iii期临床研究reach-2中，对于先前接受过索拉非尼治疗且afp≥400 ngml的hcc患者，雷莫芦单抗治疗组（n=197）相比安慰剂组（n=95）提高了中位os（81个月 vs 50个月）。该药在中国尚未获批上市。
05
免疫疗法及联合用药
目前中国市场已上市8款pd-1pd-l1单抗，包括2家进口pd-1单抗、2家进口pd-l1单抗，4家国产pd-1单抗。在竞争异常激烈的局面下，拓展适应症及联合用药是显见的策略，肝癌作为中国肿瘤中的大适应症，且现有化疗、靶向疗法疗效有限，存在较多未被满足的临床需求，自然成为各家必争之地。目前已有12款pd-（l）1单抗在中国开展关于肝癌适应症的临床试验，涉及一线至三线治疗及辅助治疗，其中有4款单抗（复宏汉霖、康方生物、正大天晴、誉衡药业）在中国未有任何适应症获批（图表8）。
图表8 pd-（l）1单抗在中国开展的肝癌适应症临床试验
来源：公开数据，中康产业资本研究中心
2020年3月6月，恒瑞医药发布公告称，卡瑞利珠单抗（商品名艾瑞卡）获批新适应症，用于单药治疗接受过索拉非尼治疗和或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者，成为国内首款获批肝癌适应症的pd-1单抗。二线治疗晚期hcc是恒瑞pd-1单抗继2019年5月获批三线治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（rr chl）后，在中国获批的第二个适应症。
ok药虽然在中国尚未获批肝癌适应症，但其在美国均已获批。bms的o药（纳武利尤单抗，nivolumab），于2017年9月基于iii期临床研究checkmate040的数据，被美国fda批准用于二线治疗肝细胞癌（hcc）。默沙东的k药（帕博丽珠单抗，pembrolizumab），于2018年11月凭借ii期临床研究keynote-224的数据，被fda加速批准用于治疗曾接受索拉非尼治疗的hcc患者。
需要指出的是，k药治疗肝细胞癌的iii期临床研究keynote-240失败。keynote-240研究在既往已接受系统疗法治疗的晚期hcc患者中开展，评估k药联合bsc（最佳支持护理）的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂+bsc组相比，k药+bsc组中位os（139个月 vs 106个月）、中位pfs（30个月 vs 28个月）均表现出改善，但未达到统计学显着差异，安全性结果与keynote-224研究相似。
2020年2月26日，由秦叔逵教授和任正刚教授共同牵头的卡瑞利珠单抗单药用于晚期经治肝癌的研究结果在the lancet oncology（柳叶刀肿瘤学）期刊上正式在线发表，成为中国首个登上柳叶刀的肝癌免疫研究。根据公布数据，卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期肝细胞癌的客观缓解率147%，6个月生存率744%，12个月生存率559%，中位生存期138个月。在受试者基线状态更差的情况下，卡瑞利珠单抗的安全性、有效性数据与ok药基本相近（图表9）。
图表9 pd-1单抗二线治疗晚期hcc指标比较
来源：2019csco年会，中康产业资本研究中心
06
中国肝癌药物研发概况
目前全球针对肝细胞癌（hcc）的药物研发以查点（pd-1等）抑制剂为主，但是免疫检查点抑制剂和化疗靶向药物的联用日渐突出（图表8），比如大放异彩的t+a组合，即pd-l1单抗tecentriq（aezolizumab，阿替利珠单抗）+avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）。针对肝癌的小分子靶向药多以vegfr、fgfr、pdgfr、c-met等多靶点抑制剂为主。
图表10 国内在研肝癌小分子靶向药物
来源：公开数据，中康产业资本研究中心
国内头部研发企业恒瑞、君实、信达、百济等都将肝癌作为重点布局的适应症领域，纷纷开展了pd-1单抗单药或联合用药作为各线疗法治疗肝癌的末期临床研究，未来可能会出现多款产品扎堆获批肝癌适应症的情况。国内企业在小分子靶向药领域进行差异化研发，如泽璟制药的氘代索拉非尼，众生药业的smo抑制剂，广生堂的c-met单靶点抑制剂（图表10）。此外，国内也有企业在为专利已到期或即将到期的索拉非尼等药物开发仿制药、生物类似药（图表11）。
图表11 国内在研的肝癌仿制药、生物类似药
来源：公开数据，中康产业资本研究中心
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结语
中国每年新增和死亡肝癌患者均占全球一半以上，在中国的前5大癌种中，唯有肝癌是中国独有的大适应症，在美国等发达国家则不在前5之列。肝癌作为一种与感染密切相关的癌症，随着中国乙肝疫苗的普及、丙肝治疗药纳入2019国家医保目录带来的放量，肝癌增量空间将逐渐减少。更重要的是，随着中国新药研发实力的不断增强，相信在不久的将来，中国彻底攻克肝癌不再是梦。